Lors de la projection inaugurale d'un film inspiré d'une célèbre affaire criminelle ayant défrayé la chronique locale de la petite ville universitaire de Woodsboro, un nouveau meurtre sanglant est commis durant la séance. Les principaux protagonistes de la première mouture du film (Scream) vont tour à tour être à nouveau la cible d'un tueur psychopathe qui les menace systématiquement au téléphone.