Un éminent chirurgien de Chicago, le docteur Richard Kimble, est accusé d'avoir tué son épouse prénommée Helen. Il est condamné à mort et parvient à s'échapper lors de son transfert vers la prison d'Etat. Son unique but : prouver son innocence en arrêtant le vrai coupable, un mystérieux manchot. Il aura bien des difficultés pour échapper à l'intense traque des nombreuses forces de police, menée par l'efficace et impitoyable Deputy Marshall Samuel Gerard (excellent Tommy Lee Jones).